Revestimiento piloso en la mujer:
Según Harris hay 3 tipos de pelo según su morfología:
- Pelo primario: es el del feto, corto, ultrafino, apenas pigmentado y que aparece en el 4º mes de gestación y desaparece en el primer semestre de vida.
- Pelo secundario (lanugo): no se diferencia mucho del anterior. Está distribuido por todo el cuerpo, no está influido por factores endocrinos y es el tipo de pelo presente en las hipertricosis. Después de la pubertad y pasando por una fase de pelo intermedio se configura el pelo terminal
- Pelo terminal: más grueso, más rizado, más largo y más pigmentado. Sus características pueden cambiar hasta incluso después de la menopausia.
Factores que influyen en las características del pelo:
· Hereditarios, constitucionales y familiares: por ej en cantidades adecuadas de andrógenos el exceso de pelo es un factor dominante frente a la relativa falta de pelo, que es un factor recesivo
· Raciales y geográficos: la raza negra tiene el pelo rizado y ensortijado, las mujeres japonesas no muestran hirsutismo facial, etc
· Según la localización anatómica del pelo (clasificación morfológica de Garn):
o Pelo de la cabeza
o Pelo de párpado y ceja
o Pelo de barba y bigote
o Pelo corporal
o Pelo púbico
o Pelo axilar
· Factores endocrinos (clasificación desde el punto de vista hormonal de Garn):
o No dependiente de hormonas sexuales: cabeza, cejas, pestañas, dedos y región lumbosacra
o Dependiente de hormonas femeninas: púbico, axilar, miembros y región hipogástrica
o Dependiente de hormonas masculinas: barba, bigote, nariz, oreja y pelo corporal
· Edad: con la edad aparece el crecimiento senil de la barba femenina, hay una regresión del pelo femenino y una pérdida de robustez y abundancia.
Garn combina sus dos anteriores clasificaciones para describir 11 regiones pilíferas: barba y bigote, hipogástrica, torácica, parte inferior de los miembros, parte superior de los miembros, glútea, lumbosacra, inferior de la espalda, superior de la espalda, mediofalángica y orejas.
Las zonas axilar y púbica son ambisexuales desde el punto de vista hormonal, ya que su desarrollo comienza con la adrenarquia y luego se acentúa con por la acción de las gónadas. Es típica la diferencia de la distribución púbica del vello en la mujer, que es triangular de base superior, y la del hombre, que es romboidal.
Conceptos:
Hipertricosis:
Aumento del vello corporal sin aumento del vello sexual. Suele tratarse de una variedad constitucional condicionada por los factores familiares y raciales
Hirsutismo:
Aparición de pelo en zonas anormales para la mujer o aumento de pelo en zonas normales, con tendencia a la distribución de tipo masculino. Es un proceso patológico generalmente relacionado con una alteración endocrina en la actividad androgénica.
Virilismo:
Desaparición de los caracteres sexuales cuaternarios femeninos que normalmente se acompaña de la aparición de caracteres sexuales cuaternarios masculinos como calvicie, reparto del vello de forma masculina, bigote, barba, características óseas masculinas, pelvis masculina, distribución de la grasa, voz ronca, atrofia de las mamas, crecimiento del clítoris, psiquismo varonil, etc
Androgenismo:
Situación en la que están elevados los andrógenos en sangre pero es un término bastante ambiguo.
En realidad es difícil establecer los límites entre la hipertricosis y el verdadero hirsutismo, no sólo por las diferencias raciales, familiares y constitucionales, sino también por las diferencias culturales y sociales. Las zonas de distribución normal de pelo en la mujer son: el labio superior, las patillas, la región intermamaria y periareolar, el abdomen y las extremidades (excepto en la cara interna de los muslos). El aumento de pelo en estas zonas normales es muy subjetivo para cada mujer y muchas veces se necesita en la clínica la opinión de terceras personas que confirme el aumento reciente.
Etiopatogenia del hirsutismo:
La mujer joven normal tiene cifras de testosterona plasmática muy bajas (40ng/100ml) en comparación con las de los hombres (700ng/100ml). Cuando aumentan las tasas de testosterona en la mujer se produce la virilización (cifras de 250ng/100ml) pero es frecuente encontrar tasas de testosterona plasmática normales en mujeres que padecen hirsutismo. Esto se explica porque puede aumentar la actividad de la testosterona sin que se eleve su concentración, por ejemplo si:
- Se eleva la testosterona lo suficiente como para virilizar pero no para ser detectada con claridad
- Aumenta la producción de testosterona pero se aumenta también su aclaración con lo que no se detectaría una elevación en la concentración plasmática
- Si desciende la concentración de la beta-globulina específica transportadora de testosterona y estradiol (TeBG), con lo que aumentaría la testosterona libre que es la forma activa
- Si aumenta la actividad enzimática de la 5-α-reductasa, que es la convertidora de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), que es en la forma que actúa en las células. Además,
la DHT puede derivar no sólo de la testosterona sino también de otros andrógenos distintos - Si se altera el complejo mecanismo por el que
la DHT y algún metabolito suyo como el 3-β-OH-androstendiol actúan dentro de la célula puede aumentar su actividad
En resumen, un hirsutismo podría ser de origen:
Ø Glandular:
§ Por alteración primaria de la glándula
§ Por alteración secundaria a otro trastorno que condiciona un aumento en la producción de testosterona o de sus precursores
Ø Extraglandular:
§ Por cambios en la conversión periférica de precursores de testosterona en hígado, piel y riñón
§ Por cambios en el metabolismo de aclaración de la testosterona (hígado)
§ Por cambios en la concentración de TeBG
§ Por cambios en la actividad de la 5-α-reductasa
§ Por cambios en el proceso bioquímico celular que aumente la sensibilidad periférica de los andrógenos
§ Por aporte exógeno de andrógenos
Hirsutismos de origen ovárico:
- Síndrome del ovario poliquístico (SOP):
Es un síndrome con gran polimorfismo clínico, anatomopatológico y endocrino. En 1935 se describió el síndrome de Stein- Leventhal (SSL) que se caracterizaba por:
o oligomenorrea o amenorrea
o hirsutismo
o obesidad
o ovarios poliquísticos, palpables y aumentados de tamaño
Posteriormente con el nombre de síndrome de ovario poliquístico (SOP) se añadieron al SSL una serie de cuadros clínicos relacionados con él como formas menores de hiperandrogenismo ovárico, disfunciones ováricas ligeras y alteraciones funcionales mixtas ovárico-adrenales, todos con la característica común de presentar múltiples quistes pequeños bilaterales.
Su frecuencia varía según los criterios diagnósticos utilizados:
o en mujeres no seleccionadas con laparotomía por indicación ginecológica: 1.4%
o en mujeres infértiles: 0.6-4.3%
o en mujeres con anovulación y/o hirsutismo: en el 26% de amenorreicas, 87% de oligomenorreicas y 92% de hirsutismo idiopático se diagnosticó un SOP
Anatomía patológica:
Clásicamente se describieron como ovarios grandes, blancos nacarados y de superficie lisa, sin cicatrices de ovulaciones, pero actualmente se considera que el 40% de los SOP pueden tener ovarios de tamaño normal. Son densos y fibrosos, con una zona central más fibrosa que corresponde a la hiperplasia tecal central.
Características microscópicas:
o engrosamiento de la albugínea
o polimicroquistosis subcapsular: muchos folículos en diferentes estadios de evolución con ausencia de folículo dominante
o Hiperplasia y lutenización de las células de la teca interna, con esteroidogénesis activa
o La capa granulosa está conservada o disminuida, con signos de menor actividad
o Hiperplasia del estroma con luteinización generalizada e importante
Clínica:
Son mujeres jóvenes de 20-30 años que comienzan a tener:
- Alteraciones menstruales: pueden presentarse desde la menarquía o pasados unos años. Hay amenorrea en el 51% de los casos y espaniomenorrea seguida de metrorragia funcional en un 30%
- Ciclos anovuladores: la posibilidad de ciclos ovulatorios es del 12%
- Esterilidad: aunque se han descritos algunos embarazos espontáneos
- Obesidad: su frecuencia es del 30-40% de los casos. Dentro de estos sólo el 50% es de tipo androide
- Hirsutismo: por el hiperandrogenismo. Se da en un 70% y sobre todo en cara, cuello, tórax, línea alba y región intergenitocrural
- Acné hiperseborreico: 50% de las pacientes
- Acantosis nigricans: son lesiones cutáneas oscuras, hiperqueratósicas con papilomatosis e hiperpigmentación que aparecen en nuca, hueco axilar y en los pliegues. Asociado a la insulinorresistencia
- Diabetes tipo II: desarrollan insulinorresistencia algunas de las pacientes
- Hipertensión y enfermedad coronaria: relativa frecuencia
El SOP es un factor de riesgo conocido para el cáncer de endometrio por el efecto mantenido de los estrógenos sin el contrapunto cíclico de la progesterona.
Características endocrinológicas:
Ø Gonadotropinas:
Hay una secreción inadecuada de gonadotropinas hipofisarias. Los niveles séricos de LH están aumentados, mientras que los niveles de FSH son normales o en el límite bajo de la normalidad en fase folicular. Por esto el criterio diagnóstico más utilizado en el SOP es que la relación LH/FSH sea mayor que 2.
Ø Andrógenos:
Los andrógenos están aumentados: elevación de testosterona y delta-4-androstendiona de origen ovárico. Los andrógenos de origen suprarrenal como el SDHEA (sulfato de dehidroepiandrosterona) están elevados en un 20-25% de los casos de SOP.
Ø Estrógenos:
La secreción de estrógenos está aumentada y además, la relación estradiol/estrona está invertida y resulta mayor que 1.
Ø Otras hormonas:
En ciertos SOP hay hiperinsulinismo por falta de receptores para esta hormona. También se ha descrito una hiperprolactinemia moderada (20% de los casos) debida al hiperestronismo o a cambios centrales de la neurotransmisión dopaminérgica.
Etiopatogenia del SOP:
1.- Alteración a nivel hipotálamo-hipofisario:
Una disfunción hipotálamo-hipofisaria es responsable del aumento de LH y de la disminución relativa de FSH, que pierde además su carácter pulsátil. La acción de estas hormonas en el ovario es lo que causa los ciclos anovuladores.
Esta disfunción hipotálamo-hipofisaria está causada por un aumento de los pulsos de GnRH que puede ser primaria o secundaria a:
o Hiperestronismo: ya que el estradiol estimula la secreción de GnRH
o Disminución de progesterona propia de los ciclos anovuladores, ya que la progesterona inhibe la secreción de GnRH
o Anomalías de los neuromediadores del SNC
Las tasas de FSH normal se explican por:
o retrocontrol negativo preferencial de los estrógenos sobre la FSH
o relativa insensibilidad de la hipófisis para la secreción de FSH ante el estímulo de la GnRH endógena
o hipersecreción de inhibina en el folículo ovárico del SOP también disminuiría la secreción de FSH
2.- Alteración a nivel ovárico:
El ovario poliquístico se caracteriza por:
- un defecto en la maduración de los folículos, sin folículo dominante y con tendencia a la atresia y formaciones quísticas (anovulación)
- aumento de la producción de andrógenos, por defectos enzimáticos que impiden su conversión en estrógenos (hirsutismo)
El estímulo constante de la FSH deficitaria inicia la maduración de numerosos folículos que pronto se atresian y no ovulan. Estos folículos tienen hiperplasia de la teca por la acción estimulante de la LH constantemente elevada. La atresia folicular precoz con Hipertecosis incorpora nueva masa al estroma y nuevos folículos sustituyen a los atresiados. En el estroma hiperplásico se produce un aumento de andrógenos que en la periferia se transforman en estrógenos, los cuales mantienen los niveles de FSH a la baja y aumentan la respuesta de LH por hiperestímulo de GnRH en el hipotálamo.
3.- Alteración a nivel suprarrenal: (2 hipótesis)
La alteración adrenal puede ser secundaria a la alteración ovárica o puede ser primaria. Podría ser secundaria a la alteración ovárica porque la androstendiona es un inhibidor competitivo de la 11-beta –hidroxilasa, enzima necesaria para la síntesis de cortisol. Al no existir el feed-back negativo de los corticoides sobre la hipófisis se produce un exceso de ACTH que a su vez genera más andrógenos.
Puede ser primaria si el origen del SOP estuviera en un hiperandrogenismo adrenal ligero, posiblemente en formas menores del síndrome adrenogenital. La tasa elevada de andrógenos suprarrenales podría ser responsable de un aumento de conversión de estrógenos en la periferia, que por sus efectos sobre el hipotálamo induciría una elevación del cociente LH/FSH y por consiguiente una elevación de los andrógenos ováricos.
Diagnóstico:
§ Cuadro clínico, aunque no siempre esté de forma completa
§ Demostración del aumento de volumen de los ovarios por exploración vagino-abdominal, ecografía vaginal y laparoscopia, que además permite la toma de biopsia
§ Determinaciones hormonales que demuestren:
o Aumento de LH
o FSH normal o en límites inferiores de normalidad
o Cociente LH/FSH superior a 2
Tratamiento:
Objetivos del tratamiento:
- Restablecer el ciclo normal
- Conseguir la fertilidad si se desea
- Reducir el hirsutismo
- Evitar el hiperestronismo crónico, factor de riesgo del cáncer de endometrio
El tratamiento se orienta de dos formas:
§ En ausencia de deseo de embarazo:
§ Contraceptivos orales:
Asociaciones con dosis débiles de etinilestradiol y un gestágeno antigonadotropo y no androgénico o antiandrogénico (acetato de ciproterona)
§ Acetato de ciproterona:
Se utiliza en los casos de hirsutismo importante y debe asociarse a un estrógeno para que no produzca amenorrea por atrofia endometrial. Es teratógeno (importante la anticoncepción)
§ Espirolactona:
Actividad antimineralocorticoide y antiandrogénica, Asociarse a anticonceptivos orales porque es teratógeno
§ Ketoconazol:
Antimicótico que a dosis elevadas es inhibidor de la síntesis de los esteroides ováricos y adrenales. Toxicidad hepática
§ Cimetidina:
Sus efectos antiandrogénicos se consiguen doblando las dosis utilizadas para el ulcus gástrico.
§ Con deseo de embarazo (inducción de la ovulación):
Þ Adelgazamiento
Un adelgazamiento de las pacientes obesas con SOP de un 10-15% puede permitir la normalización de los andrógenos y la obtención de ciclos ovulatorios en 2/3 de los casos
Þ Corticoides
No tienen interés salvo en los casos con componente adrenal importante
Þ Citrato de clomifeno
Es el tratamiento de primera elección en el SOP. A nivel del hipotálamo se comporta como antiestrógeno, evitando el efecto de retroacción negativo del hiperestronismo crónico y estimulando así la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Para mejorar los resultados se asocia a dexametasona (en pacientes con SDHEA muy elevada) o a gonadotropina coriónica (cuando por ecografía y control hormonal se demuestra la existencia de un folículo dominante y un buen nivel de estrógenos)
Þ Gonadotropinas humanas
Pueden ser gonadotropinas clásicas o HMG, que contienen igual cantidad de LH y de FSH o ser gonadotropinas purificadas en FSH, y son la segunda alternativa terapéutica en el SOP. Actualmente se utiliza sólo en los casos resistentes a citrato de clomifeno, con dosis bajas para que la paciente no esté expuesta a los riesgos de hiperestimulación y de embarazos múltiples.
- Hipertecosis
Cursa con virilización más o menos manifiesta y puede asociarse a obesidad e hipertensión. Se caracteriza por una hiperplasia de la teca y del estroma con luteinización, que suelen formar acúmulos en el espesor del estroma. El tratamiento es similar al del SOP.
- Hiperplasia de células hiliares
Es un cuadro parecido al SOP pero con virilización más intensa, que aparece en mujeres maduras o próximas a la menopausia. Hay una hiperplasia en las células del hilio del ovario, equiparables con las células de Leydig del varón, que se acumulan formando verdaderos adenomas y que segregan andrógenos al ser estimuladas por la LH.
- Tumores ováricos virilizantes
La aparición de un tumor funcionante androgénico del ovario es una causa poco frecuente de virilización pero muy intensa y muy rápida.
Es un cuadro rápido de desfeminización (regresión de los caracteres sexuales secundarios femeninos) seguido de una masculinización (aparición de caracteres sexuales secundarios masculinos). La desfeminización consiste en: oligomenorrea o amenorrea, atrofia mamaria y pérdida de redondez de la figura. La masculinización consiste en: acné, calvicie, hirsutismo y barba, crecimiento del clítoris, figura masculina y voz grave.
Lo normal es que se trate de tumores productores de testosterona o metabolitos como DHEA, derivados de estructuras embrionarias testiculares o adrenales del estroma específico pero también pueden ser tumores no funcionantes que sí lo sean en sentido androgénico o tumores feminizantes que se comporten como masculinizantes (sobre todo los de la teca-granulosa)
- Hirsutismo fisiológico
En algunas mujeres climatéricas aparece una virilización, un cuadro de hirsutismo climatérico, mayor que una hipertricosis, un auténtico hiperandrogenismo. Es debido a que el ovario de la mujer menopáusica es una fuente importante de andrógenos, que pueden ser causa también de hiperestronismo, por conversión periférica en estrógenos.
El hirsutismo en la embarazada, hirsutismo gravídico, no es muy habitual, lo frecuente es una hipertricosis. No está claro pero el hirsutismo podría darse por el desarrollo del intersticio del ovario al final de la gestación o por causa de los andrógenos fetales.
Hirsutismos adrenales:
- Síndrome adrenogenital congénito
Este síndrome se estudia en el tema de los estados intersexuales porque los defectos congénitos del metabolismo, al actuar en la vida antenatal, provocan pseudohermafroditismos femeninos. Sin embargo, si los defectos enzimáticos no son tan graves, el sexo puede desarrollarse como femenino y manifestarse tardíamente, en la infancia o en la juventud.
- Forma infantil:
El exceso de andrógenos en la infancia produce:
- Crecimiento exagerado del niño
- Talla final corta por el cierre precoz de las epífisis, entre los 10-12 años
- Desproporción del esqueleto de forma masculina: tronco largo, piernas cortas, músculos desarrollados masculinoides, hombros anchos y pelvis estrecha
- Desarrollo precoz de caracteres sexuales masculinos: vello púbico masculino (2-5 años), vello axilar (4 años), vello corporal y barba (4-7 años), acné, seborrea, nuez marcada, voz grave e incluso desarrollo del clítoris.
- Forma juvenil:
La paciente aparece como una joven con:
- signos de hipoestronismo: amenorrea primaria, mamas no desarrolladas y genitales hipoplásicos
- virilización
- con frecuencia, ovarios poliquísticos
- Síndrome adrenogenital adquirido
Aunque en un sentido amplio se incluirían aquí todos los hiperandrogenismos de origen adrenal como la hiperplasia suprarrenal por enfermedad de Cushing, por ACTH ectópico, por adenoma o carcinoma… este término se refiere a la hiperplasia suprarrenal ligera o SAG subclínico.
Se trata de mujeres jóvenes que más o menos pronto, después de la pubertad, comienzan a temer trastornos del ciclo e hirsutismo. El cuadro es muy similar al SOP y de hecho muchos casos presentan ovario poliquístico bilateral. Las alteraciones endocrinas son como las del SOP pero con predominio adrenal.
Patogenia:
- defecto congénito como en el SAG congénito (sería su forma postpuberal)
- mayor sensibilidad adrenal a ACTH pero manifestada sobre todo en andrógenos
- similar a la del SOP
Tratamiento: los corticoides dan buen resultado y pocas veces hay que recurrir a la inducción de la ovulación.
- Síndrome de Cushing
Todos los hipercorticalismos tipo Cushing (hiperplasia, adenoma o carcinoma) tienen, además de los síntomas derivados del exceso de corticoides (obesidad del tronco, cuello de búfalo, cara de luna llena con chapetas, piel delgada, estrías, hipertensión, diabetes, etc), otros síntomas propios del androgenismo como trastornos del ciclo, hirsutismo, acné y virilización. Se diagnostican con las pruebas suprarrenales.
Hirsutismo esencial o idiopático
Suelen ser mujeres jóvenes que en la pubertad o poco después comienzan con hirsutismo. Es muy raro que haya síntomas de virilización y si los hay son muy discretos. Tienen trastornos menstruales, sobre todo oligomenorrea y amenorrea secundaria.
Es frecuente que exista un factor hereditario de tendencia al hirsutismo o a la hipertricosis y una mayor predisposición congénita a una mayor sensibilidad a los andrógenos, tanto endógenos como exógenos.
Las técnicas más complejas pueden demostrar que muchos de los considerados idiopáticos son formas leves de hiperandrogenismos ováricos o de síndromes adrenogenitales congénitos (juvenil) o adquirido pero todavía quedarán casos sin explicación, en los que cabe la posibilidad de que sea por una determinación constitucional antenatal: factores desconocidos (quizá los mismos andrógenos) actúen en los tejidos entre el 2º y el 4º mes de embarazo condicionando una mayor sensibilidad postnatal a los andrógenos.
Otras formas de hirsutismo
En realidad muchos de estos casos son verdaderas hipertricosis.
- En casos de encefalitis y esclerosis múltiple se produce una alteración cerebral y/o hipotalámica que lleva a una hiperestimulación de glándulas endocrinas productoras de andrógenos
- En la hiperostosis frontales interna (Sd Morgagni-Morel-Stewart) cursa con hirsutismo poco claro que puede parecer un síndrome adrenogenital
- En la anorexia nerviosa aparece hirsutismo por disfunción hipotalámica
- En los trastornos hipofisarios puede aparecer algunas veces un cuadro de hirsutismo y más raramente virilización, como en la acromegalia, en el síndrome de Atchard-Thiers (sd de la diabetes barbuda)
- Los hirsutismos iatrogénicos se producen por la administración de fármacos como:
- Testosterona (para el carcinoma de mama metastásico)
- Andrógenos anabolizantes
- Dilantin
- Progestágenos
- Corticoides
