ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA

Es el conjunto de cuadros clínicos producidos por N.meningitidis:

·         Meningitis

·         shock endotóxico

·         arthritis

·         endocarditis

·         rinofaringitis

Desde 1901 es una E.D.O, y es de declaración URGENTE.

Es un diplococo GRAM neg con membrana externa, envoltura o cápsula y pilis/fimbrias. Se clasifica en función de 4 grupos antigénicos de la estructura bacteriana:

I.                    POLISACÁRIDOS CAPSULARES. 13 serogrupos:

A, B, C, D, X, Y, Z, 29E, W135, H, Y, K, L

II.                  PROTEÍNAS DE MEMBRANA EXTERNA (OMP)

Clases 2 y 3: 20 serotipos; se determinan con números. Siempre presentes y mutuamente excluyentes.

Clase 1: 11 subtipos (P1+nº), puede expresarse más de un subtipo simultáneamente.

III.                LIPOPOLISACÁRIDOS DE MEMBRANA EXTERNA Y PILIS

12 inmunotipos (L+nº). Puede expresarse más de un inmunotipo a la vez.

EJEMPLO: B 4 P1,2,5 L5

Cadena epidemiológica

A.           RESERVORIO/FUENTE DE INFECCIÓN:

-      Sólo humano.

-      Nasofaringe de portadores y enfermos. Portador puede ser variable en el tiempo (crónico, transitorio, intermitente), es difícil de establecer su prevalencia (en épocas no epidémicas es de 5-10%).

B.            MECANISMO DE TRANSMISIÓN. Contacto directo (persona-persona) o bien contacto indirecto (muy poco frecuente, es muy lábil en medio ambiente).

C.            SUJETO SUSCEPTIBLE:

                -              relación directa susceptibilidad-ausencia de Ac específicos.

                -              la susceptibilidad de la población es escasa: máxima en <1año de edad;                           incremento anual de individuos con Ac (5%); en >19años de edad la                               enfermedad es infrecuente.

                               Factores predisponentes: déficit de complemento (C3, C5-C9). Asplenia          funcional o anatómica. Hipo/agammaglobulinemia.

                Los enfermos VIH no tienen mayor incidencia, y no requieren comportamientos         especiales frente al meningococo.

Epidemiología en España

Desde 1940 a 1990

Ciclos epidémicos multianuales (reducción progresión de periodos interepidémicos).

Último ciclo en 1978-1983 (máximo en 1979).

Descenso de notificaciones desde 1979.

Predominio de N.Meningitidis serogrupo B.

A partir de 1990

Suben cepas de serogrupo C (61% den 1997).

Serogrupo C 2b P1-2,5

Detección de cepas con sensibilidad disminuida a penicilina.

Hay una vacuna de polisacáridos para A+C, y otra conjugada para el C.

Epidemiología a nivel internacional

DISTRIBUCIÓN UNIVERSAL:

Más frecuente en climas templados y tropicales.

Más frecuente a finales de invierno- comienzo de primavera (estacionalidad).

Esporádico o en brotes.

INCIDENCIA: países desarrollados       1-3/10⁵/año

                               Países en vías de desarrollo  10-25/10⁵/año

                               Ondas epidémicas cada 10 años.

DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA:

80-90% serobrupos A, B y C:

                A à cinturón de África, Oriente Medio y Sudeste asiático.

                B à Europa, Norteamérica y Australia

                C à Sudamérica

10-15% de casos corresponde a serogrupos Y y W135.

Prevención

-                     Higiene personal: evitar contacto con secreciones

-                     Control de contactos: EDO (notificación urgente)

-                     Aislamiento de enfermos: hasta 24h tras inicio del tratamiento; mascarilla (partículas)

-                     Vacunas

-                     Quimioprofilaxis

VACUNAS

-                     BACTERIAS INACTIVAS

-                     BACTERIAS POLISACÁRIDOS CAPSULARES:

o        Monovalente: A y C

o        Bivalente: A+C

o        Tetravalente: A+C+Y+W135 (para viajes a ciertos países como Arabia)

-                     CONJUGADAS:

o        Monovalente: C

o        Tetravalente: A+C+Y+W135

POLISACÁRIDO A+C

Los polisacáridos se comportan como antígenos T-independientes. La eficacia vacunal varía según la edad.

                POLISACÁRIDO A:

Ø                  poco inmunogénico en niños <1año

Ø                  eficacia vacunal en >18 meses = 80-90%

Ø                  la duración de la respuesta se relaciona con la edad

Ø                  existe respuesta booster

POLISACÁRIDO C:

Ø                  poco inmunogénico en < 2años

Ø                  eficacia:              2-3años=55%                                                                                                                  3-5 años = 70%                                                                                                             >5años y adultos = 85%

Ø                  La duración de la respuesta se relaciona con la edad

Ø                  No hay booster.

VACUNA A+C

Indicaciones:

a)                  Grupos de riesgo:

o        déficit de properdina

o        déficit de fracciones terminales del complemento

o        asplenia anatómica o funcional

o        enfermedad de Hodking y otras neoplasias hematológicas

o        inmunodeficiencias primarias

b)                 Contactos íntimos de casos

c)                  Vacunaciones en situaciones epidémicas (>10casos/10⁵ habitantes)

d)                 Viajeros a zonas de alta endemicidad o de epidemias

e)                 Personal de laboratorio expuesto a N.meningitidis A o C en aerosoles.

Limitaciones de vacunas polisacáridas

Escasa respuesta en neonatos, niños menores de 2 años y en inmunocomprometidos.

Induce respuesta T independiente

Respuesta inmune de corta duración (sobre todo Ig)

No inducen células T de memoria

No incluye todos los serotipos posibles

VACUNAS CONJUGADAS

Objetivos:

Presentar el polisacárido capsular al sistema inmune en una forma más inmunogénica à unión a proteínas transportadoras à el sistema inmune reconoce al polisacárido como Ag T-dependiente.

Ventajas:   Inmunogénesis en menores de 1 año;

La administración de nuevas dosis produce efecto de memoria

Respuesta inmunitaria es más madura, con predominio de IgG

A.           OLIGOSACÁRIDO CAPSULAR DE N.MENINGITIDIS C CONJUGADO A CRM₁₉₇ (mutante atóxica toxina diftérica)

                Dosis 0,5 ml

                Pauta vacunal:                 2-12 meses: 3 dosis

                                                               ≥12 meses, adolescentes y adultos: 1 dosis                                                                                      Intervalo mínimo dosis: 1 mes

                Efectividad del 88-96%

B.            POLISACÁRIDO CAPSULAR DE N.MENINGITIDIS C CONJUGADO A TOXOIDE TETÁNICO

                Dosis 0,5 ml

                Pauta:                  2-12 meses: 2 dosis

                                               ≥12 meses, adolescentes y adultos: 1 dosis

                                               intervalo mínimo dosis: 2 meses

LAS CONJUGADAS SIRVEN ASÍ PARA EL SEROGRUPO C

Vacunas contra el serogrupo B

El polisacárido del B es poco inmunógeno.

Líneas de investigación actuales:

-                     vacunas basadas en proteínas de membrana externa

-                     vacunas de oligosacáridos derivados de lipopolisacáridos (ligados covalentemente a proteínas transportadoras).

-                     Vacunas basadas en las proteínas fijadoras de hierro.

Conjugación de PSC B a una proteína transportadora.

Pero ninguna línea de investigación se ha concretado.

Quimioprofilaxis

·                     RIFAMPICINA oral: 2 días. DE ELECCIÓN.

>12 años à 600 mg/12 h

1-12 años à 10 mg/kg/12h

< 1 año à 6 mg/kg/12 h

Contraindicada en embarazadas

·                     CIPROFLOXACINO (oral). Dosis única

500 mg. Contraindicado en embarazadas y niños

·                     CEFTRIAXONA (i.m.). Dosis única

Adultos à 250 mg

Niños à 125 mg

Para embarazadas

ENFERMEDAD DE HODGKIN

Crecimiento ganglionar por continuidad. En fases muy avanzadas (y algunas variantes agresivas): diseminación hematógena (estadío 4). Característica la célula de Reed-Sternberg: binucleada, núcleos arriñonados en imagen especular. Nucleolos prominentes.

1.- INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA

-         3 casos nuevos por 100.000 hab. / año.

-         Distribución de edad bimodal:

-         1er. pico en la 3ª década

-         2º pico a partir de los 50 años, más en varones, subtipo de celularidad mixta.

-         En países en desarrollo el pico de incidencia es en la infancia: relación sero-epidemiológica con el VEB

-         En jóvenes el subtipo más frecuente es la EN; la incidencia de CM aumenta con la edad.

-         Discreto predominio en hombres, s/t en infancia y en pacientes   mayores.

-         Mas frecuente en la raza blanca.

-         Asociación a status socioeconómico: en países en desarrollo y status socioeconómico bajo relación con subtipo CM.

2.- ETIOLOGÍA

-         DESCONOCIDA.

-         Predisposición genética.

-         Factores ambientales.

-         Probable relación con el Virus de Epstein-Barr, como cofactor en el desarrollo del Hodgkin: 

-         genoma presente en 50% de EH en países occidentales y 90% en países en desarrollo.

-         fuerte asociación en niños y mayores con EH celularidad mixta.

-         débil asociación en jóvenes con EH esclerosis nodular.

-         Alta relación con EH en los pacientes VIH+

CÉLULA DE REED-STERNBERG

•             La mayoría tienen reordenamientos clonales del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.

•             Derivan de células B del centro germinal.

3.- CLASIFICACIÓN OMS (5 tipos)

-         Linfoma de Hodgkin de Predominio linfocítico.

-         Linfoma de Hodgkin clásico:

-         Rico en linfocitos (nodular o difusa).

-         Esclerosis Nodular (60%).

-         Celularidad Mixta (30%).

-         Depleción linfoide.

3.1.- ECLEROSIS NODULAR

Células lacunares (= R-E), pero con 1 ó varios núcleos, y a veces nucleolos basófilos, menos destacados que en la variedad típica. Citoplasma pálido (retraídos, por los fijadores).

•             CLÍNICA:

–        Es la variedad más frecuente

–        Frecuente afección mediastínica

–        Pronóstico favorable

•             MORFOLOGÍA:

–        Patrón nodular con bandas fibrosas

–        CRS tipo lacunar, en un fondo polimorfo

–        Grado 1 y 2

•             INMUNOHISTOQUÍMICA:

–        CD45- CD30+ CD15+ EMA- VEB-/+ CD20-/+

–        Al principio, proteínas de Epstein-Baar negativas.

3.2.- CELULARIDAD MIXTA

•             CLÍNICA:

–        Mayor frecuencia en adultos y varones

–        Se presenta en estadios más avanzados

–        Curso más agresivo, potencialmente curable

•             MORFOLOGÍA:

–        Patrón difuso o vagamente nodular. En ocasiones fibrosis intersticial

–        CRS diagnósticas en un contexto polimorfo

–        Predominio linfocítico nodular.

–        Variedad de células linfo-histiocíticas.

•             INMNUNOHISTOQUÍMICA:

–        Similar al de la EN. Presencia más constante de VEB

–        CD30+, CD15+

–        Nunca relación con proteínas de Epstein-Baar.

•              Tratamiento: Rituximab, por ser CD20+.

3.3.- DEPLECIÓN LINFOIDE

•             Mas frecuente en ancianos, inmunodeprimidos y países no industrializados.

•             Se diagnostica en estadios avanzados, frecuentemente sin linfadenopatía periférica.

•             Agresiva.

•             Patrón difuso e hipocelular, frecuentemente con fibrosis intersticial y necrosis. Abundantes células RS, a veces confluyentes en nidos.

3.4.- PREDOMINIO LINFOCÍTICO NODULAR

•             CLÍNICA:

–        Todas las edades, más frecuente en 2ª y 3ª décadas.

–        Habitualmente localizado. Curso indolente.

–        Afecta por lo general a ganglios periféricos.

–        Recaídas a largo plazo, que no empeoran el pronóstico.

•             MORFOLOGÍA:

–        Patrón nodular con/sin áreas difusas.

–        Células tumorales tipo L&H (“Pop Corn”).

•             INMUNOHISTOQUÍMICA:

–        CD45+ CD30- CD15- EMA+ CD20+ VEB -

3.5.- RICA EN LINFOCITOS (nodular o difusa)

•             CLÍNICA:

–        Similar a la del predominio linfocítico nodular.

–        Afección mediastínica rara y presentación bulky poco frecuente.

•             MORFOLOGÍA:

–        Células RS o LH dispersas en un patrón generalmente nodular y raramente difuso.

–        Abundantes linfocitos pequeños, ausencia de neutrófilos y eosinófilos.

•             INMNUNOHISTOQUÍMICA:

–        CD45- CD30+ CD15+ EMA- VEB-/+ CD20-/+

4.- CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

•             Crecimiento ganglionar no sintomático (70%):

–        Adenopatías o masas ganglionares firmes y no dolorosas, en la región cervical, fosa supraclavicular o axilas. Inguino-femorales menos frecuentes.

–        Demostración de masa mediastínica asintomática.

•             Síntomas compresivos(15%). El síndrome de cava superior es raro.

•             Síntomas constitucionales (30%)

–        Fiebre (patrón recurrente: Pel-Epstein).

–        Sudoración, pérdida de peso.

•             Prurito.

•             Dolor adenopático inducido por alcohol.

•             Afección extraganglionar (<5%).

•             Exploración física:

–        Adenopatías cervicales y supraclaviculares (60 - 80%).

–        Adenopatías axilares (10 - 20 %).

–        Adenopatías inguinales (6 - 12 %).

–        Esplenomegalia (30%).

–        Hepatomegalia (<5%).

–        Otros hallazgos.

•              Síntomas B:

–        Disminución de peso ³ 10% 6 meses previos sin otra causa.

–        Fiebre > 38ºC 1 mes antes del diagnóstico.

–        Sudoración nocturna 1 mes antes.

5.- HALLAZGOS ANALÍTICOS

•             Hemograma:

-         Anemia

-         Linfopenia

-         Eosinofilia

-         Aumento de VSG

•             Alteración de Bioquímica Hepática.

•             Proteinuria en rango nefrótico.

•             Aumento de alfa-2 globulina, TNF-alfa, Ferritina, PCR.

•             Hipergammaglobulinemia policlonal.

•             Hiperfibrinogenemia.

Diagnóstico y Estudio de Extensión

•             Biopsia ganglionar: evitar adenopatías inguinales; confirmar el diagnóstico. en ganglio si diagnóstico inicial fue de afección extraganglionar.

•             Historia clínica y exploración física.

•             Analíticas: no olvidar VSG, albúmina, LDH y Beta-2-microglobulina.

•             Mantoux y Serologías.

•             Pruebas de imagen:

-         Rx de tórax. CT tórax-abdomen-pelvis.

-         Gammagrafía con Galio. PET.

•             Estudio de médula ósea: estadios avanzados, síntomas B, Bulky, Citopenias en Sangre periférica.

•             Hoy en día no se realiza Laparotomía Exploradora.

CLASIFICACIÓN DE ANN ARBOR

ESTADIO I: Afección de una sola región adenopática o estructura linfoide (bazo, timo, anillo de Waldeyer).

ESTADIO II: Afección de dos o más regiones adenopáticas o estructuras linfoides en el mismo lado del diafragma.

ESTADIO III: Afección de regiones adenopáticas o estructuras linfoides a ambos lados del diafragma.

ESTADIO IV: Afección diseminada de una o más localizaciones extralinfáticas (más que E), con o sin afección ganglionar.

-         ENFERMEDAD EXTRAGANGLIONAR:

Sufijo “E” si la extensión es por contigüidad; si es por afección a distancia se trata de un Estadio IV.

-         SINTOMATOLOGÍA GENERAL:

Se añade A ó B en ausencia o presencia de: pérdida de más del 10% de peso en 6 meses, fiebre y/o sudación nocturna profusa.

-         ENFERMEDAD VOLUMINOSA (BULKY):

Si existe masa > 1/3 de la anchura del mediastino o masa ganglionar > 10 cm de diámetro.

6.- FACTORES PRONÓSTICOS

-         Características del paciente.

-         Subtipo histológico.

-         Extensión de la enfermedad .

-         Presencia de masas bulky : Edad, Sexo; Síntomas B; Nº de regiones afectas; Anemia. Linfopenia; Albúmina sérica; LDH; Beta-2-Microglobulina; VSG; Niveles de CD30.

7.- GRUPOS DE TRATAMIENTO

•ESTADIOS PRECOCES: I - II, A y B

•ENFERMEDAD AVANZADA: III - IV, A y B; y II B  BULKY

7.1.- ESTADIOS PRECOCES

•GRUPO FAVORABLE

–Quimioterapia ABVD (Adriamicina, vinblastina, bleomicina y DITC) x 2-4 ciclos ± Radioterapia sobre campo afecto.

–Supervivencia libre de progresión: 90 - 95 %

•GRUPO DESFAVORABLE

–Quimioterapia ABVD x 4-6 ciclos .

–ó BEACOPP (Bleomicina, etopósido, doxorubicina, vincristina, procarbazina y prednisona) ó Stanford V.

–± Radioterapia sobre campo afecto.

–Supervivencia libre de progresión: 70 - 90%

7.2.- ESTADIOS AVANZADOS

–Quimioterapia ABVD x 6-8 ciclos.

–± Radioterapia sobre residuo tumoral y/o enfermedad Bulky.

–Nuevos esquemas intensificados.

–Megaquimioterapia y trasplante.

–Supervivencia libre de progresión: 55 - 75%        75 - 90%

7.3.- TRATAMIENTO DE 2ª LÍNEA

–Radioterapia en recaídas localizadas en áreas previamente no irradiadas.

–Quimioterapia de 2ª línea: DexaBEAM, Gemcitabina/Oxaliplatino.

–Trasplante autólogo: refractarios o recaídas precoces.

–Trasplante alogénico (no mieloablativo).

7.4.- TOXICIDAD

-         Leucemias secundarias y mielodisplasias.

-         Tumores sólidos.

-         Neumonitis y carditis.

-         Infertilidad.

-         Hipotiroidismo.

-         Necrosis avascular.